Inibidores Selectivos da COMT

Na tentativa de melhorar a resposta dos pacientes à levodopa, foram elaboradas e lançadas no mercado medicamentos que inibem a catecol-O-metil transferase (COMT).

1.      A COMT e o metabolismo da levodopa 

A catecol-O-metil transferase é uma enzima relacionada ao metabolismo das catecolaminas, não possuindo substrato específico. Está presente em diversos tecidos, sendo as maiores concentrações no fígado e rins. No sistema dopaminérgico, a COMT age na levodopa produzindo 3-O-metildopa (3OMD). Estes fármacos inibem a catecol-O-metiltransferase (COMT), prolongando o tempo de permanência da dopamina na fenda sináptica.

A absorção da levodopa ocorre no intestino delgado, nesta fase, já ocorre conversão da levodopa pela COMT, mesmo antes da sua absorção.

Nos tecidos periféricos, duas enzimas são responsáveis pela degradação da levodopa. Uma delas é a descarboxilase, que é responsável por cerca de 90% do metabolismo e, cujo inibidor (benserazida e carbidopa), atualmente, é associado às formulações de levodopa.

Com a inibição da descarboxilase, a maioria do catabolismo da levodopa é transferida para a via da COMT, que normalmente é responsável por apenas 10%. O metabólito da degradação da COMT, 3OMD, compete com a levodopa para a absorção no sistema nervoso central, reduzindo a sua eficácia.

 

2. Indicação

Todavia, a levodopa combinada com o inibidor da descarboxilase continua sendo a forma mais eficaz de tratamento para a doença de Parkinson. Contudo, somente 10% da dose chega ao sistema nervoso central, devido à inativação periférica pela COMT;

Está por isso indicada como adjuvante da terapêutica com L-Dopa e inibidores da descarboxilase periférica, em doentes com doença de Parkinson e flutuações motoras «wearing off»;

Tolcapona e Entacapona

Existem, actualmente, dois inibidores da COMT, a tolcapona e a entacapona. A tolcapona esteve suspensa no mercado europeu porque determina hepatoxicidade grave foi entretanto, reintroduzida mas a sua utilização está sujeita a restrições.

3.Interacções medicamentosas

• Apresenta possíveis interacções adversas com antidepressores tricíclicos, maprotilina, iMAO e venlafaxina;


• O ferro reduz a absorção da entacapona.

4. Efeitos adversos
Os efeitos adversos dos inibidores da COMT podem ser definidos em quatro grupos:

• efeitos dopaminérgicos - discinesia é o efeito colateral mais comum. Ocorre pelo aumento da biodisponibilidade da levodopa e pode ser minimizado com a redução da mesma. Outros sintomas associados são confusão mental, psicose e alucinações;
  
• sintomas gastrointestinais - náuseas, vômitos, anorexia, dor epigástrica, flatulência, diarréia. Foram observadas também elevações de transaminases hepáticas que normalizaram com a suspensão da droga. Há relato de hepatite fulminante após o uso de tolcapone;
•  Hipotensão postural
  
• outros sintomas - caibras, sonolência, cefaléia

       Está contra-indicada:

 

• Gravidez;
  
• Aleitamento;
• Disfunção hepática;
  
• Feocromocitoma;
  
• História de síndrome maligno dos neurolépticos;
  
• Rabdomiólise não traumática.