Doenças Neurodegenerativas

As doenças neurodegenerativas resultam da perda progressiva e gradual de neurónios, causando uma disfunção do sistema nervoso. Estas doenças têm um maior impacto em pessoas idosas com mais de 65 anos, uma vez que o envelhecimento causa uma diminuição das sinapses e das funções do sistema nervoso, ocorrendo uma redução normal do desenvolvimento cerebral e as células ficam mais susceptíveis a ser degeneradas. Porém, a idade não é o único factor que leva a pessoas a possuírem este tipo de doença.

Com o aumento da esperança média de vida a incidência neste tipo de doenças também tende a aumentar, principalmente nos países desenvolvidos. As doenças neurodegenerativas causam degeneração em diferentes regiões do sistema nervoso, assim os sintomas que cada doença irá apresentar depende da região do cérebro que é afectada.

Em todas as doenças neurodegenerativas ocorre uma perda gradual dos neurónios, mas a velocidade dessa perda depende da doença em causa, pois há doenças ocorre uma destruição muito rápida, e noutras essa destruição é mais lenta.

A maior parte das doenças neurodegenerativas ocorre devido a defeitos nos genes, ou seja, mutações genéticas. Por serem, na grande maioria das vezes genéticas, essas doenças são hereditárias, podendo haver a possibilidade de ser transmitidas para as gerações seguintes,

Hoje em dia sabe-se que existem inúmeros factores associados a este tipo de doenças nas quais se destacam: factores genéticos, idade, género, condições do organismo da pessoa, stress oxidativo, drogas, cancro, deficit de vitaminas, entre outros.

Como os neurónios não se regeneram nem podem ser substituídos, ao serem destruídos, impossibilitam uma cura para este tipo de doenças, apenas se consegue retardar o avanço da doença.

História da Doença de Parkinson

Em 1817, James Parkinson, um médico Inglês, descreveu uma doença neurológica à qual deu o nome de paralisia agitante, publicando nesse mesmo ano o estudo “An Essay on the Shaking Palsy”, na qual caracterizou os sintomas dessa patologia. Jean-Martin Charcot que, 40 anos mais tarde, denominou-a doença de Parkinson, onde discordou de James Parkinson quanto à existência de paralisia.  Foi também o responsável pela introdução do primeiro fármaco com eficácia terapêutica, desses fármacos destacam-se as os anticolinérgicos derivadas da beladona.

 

James Parkinson

Contudo, apenas no final dos anos 50, observou-se um progresso mais relevante no seu tratamento, através de um estudo feito na Suécia onde se administrou levodopa em ratos intoxicados por reserpina que eram portadores de parkinsonismo, e verificou-se uma melhoria expressiva da motricidade desses ratos, sendo a Levodopa o farmáco que revolucionou este tratamento. No início da década de 60, Ehringer e Hornykiewicz afirmaram que o parkinsonismo se devia ao deficit de produção de dopamina pela substância nigra. Na segunda metade desta década, Cotzias e Birkmayer, de modo independente, sugeriram o tratamento da doença de Parkinson com a forma levógira da dopamina (levodopa). A introdução deste  fármaco provocou um impacto marcante, com radicais mudanças na vida dos seus portadores. 

Definição da doença de Parkinson

A doença de Parkinson (DP) é uma síndrome clínica degenerativa e progressiva do sistema nervoso central caracterizada pela perda e atrofia dos neurónios dopaminérgicos localizados na parte compacta da substância nigra, com consequente diminuição dos níveis de dopamina no estriado. 

A incidencia da doença de Parkinson, a forma de Parkinsonismo mais frequente, é claramente dependente da idade e afecta aproximadamente 1% da população mundial adulta com idade superior a 65 anos. As primeiras manifestações surgem habitualmente após os 55 anos; contudo, acredita-se que as lesões iniciais tenham tido lugar alguns anos antes, pois somente após a deplecção de cerca de 80% dos teores de dopamina no estriado surgem perturbações das funções extrapiramidais do controlo da motricidade. O inicio da doença de Parkinson é insidioso ; o aparecimento gradual da sintomatologia parkinsónica típica  (bradicinesia, rigidez muscular e trémulo de repouso) traz como consequência uma perturbação de muitas funções motoras, incluindo dificuldades para a marcha e postura, na comunicação oral (por disartia e disfonia) e escrita (micrografia) e na execução das tarefas relacionadas com a higiene pessoal e nutrição (por disfagia).

Durante a evolução natural da doença surgem sintomas relacionados com a perturbação do normal funcionamento do SNA, tais como seborreia frontal, sialorreia, híper-hidrose, retenção urinaria e poilaquiúria.

O sexo masculino parece estar mais predisposto a desenvolver esta patologia que o sexo feminino, numa proporção de 3 homens para 2 mulheres. Não é uma doença contagiosa e não afecta a memória ou a capacidade intelectual.

Diagnóstico da Patologia

Quando o conjunto dos sintomas rigidez, tremor e bradicinésia está presente e ainda se junta uma alteração da postura com inclinação da cabeça e do tronco para a frente e um caminhar com passos pequenos e arrastados, o diagnóstico é fácil de concluir mesmo por alguém não médico. Mas no inicio da doença, nos casos em que nem todos os sintomas estão presentes, o diagnóstico é mais difícil de realizar.

O diagnóstico da DP é clínico, pois não há nenhuma análise laboratorial, ou seja, não existe nenhum marcador biológico da doença. Isto tem levado à necessidade de estabelecer critérios de diagnóstico clinico a que um quadro deve obedecer para se considerar uma DP. Para um correto diagnostico pode-se eventualmente fazer alguns exames com TAC e RMN.

Sabe-se, que o diagnóstico precoce não permite retardar a evolução da doença mas permite o seu tratamento e consequentemente leva à melhoria dos sintomas.

Vídeo explicativo da patologia:

Parkinsonismo

Parkinsonismo é um termo genérico que designa uma série de doenças com causas diferentes, as quais têm em comum a presença de sintomas parkinsonianos como bradicinesia, rigidez muscular, trémulo de repouso e perturbações da postura e da marcha. Existem vários tipos de Parkinsonismo: idiopático, pós-encefálico, produzido por fármacos, arteriosclerótico ou por intoxicação de monóxido de carbono.

A Doença de Parkinson é a forma idiopática do parkinsonismo, ou seja, não tem uma causa definida.

Em outras formas de Parkinsonismo, também denominadas por parkinsonismo secundário, a sintomatologia surge igualmente, ainda que por outros mecanismos, nas sequências de perturbação na transmissão dopaminérgica nigroestriada.

O parkinsonismo secundário resulta de inúmeras causas:

• Distúrbios hereditários e neurodegenerativos adquiridos
• Infecções
• Exposição a toxinas,
• Doença de Wilson (distúrbio do acúmulo de Cobre em diversos órgãos incluindo o cérebro)
• Uso prolongado de determinados fármacos antipsicóticos

 

Bioquímica versus Doença de Parkinson

A doença de Parkinson é causada pela degeneração dos neurónios produtores de dopamina, um importante neurotransmissor para a coordenação motora. A perda de células da Substância Nigra (produtora de Dopamina) tem várias explicações plausíveis, no entanto a causa da doença de Parkinson ainda é desconhecida. Existem muitas teorias que tentam explicar e muitas pesquisas têm sido realizadas, acredita-se que fatores ambientais e genéticos possam estar envolvidos.

Teoria do stress oxidativo:

Em humanos, o stress oxidativo encontra-se ligado a diversas doenças, como a aterosclerose, a doença de Parkinson e a doença de Alzheimer.

Segundo essa teoria, moléculas instáveis denominadas radicais livres reagem com outras moléculas causando oxidação. Esse processo bioquímico é nocivo a diversos elementos da célula (incluindo a mitocôndria e a membrana celular) podendo levar à morte dessas células.

Os radicais livres são produzidos no curso de reações químicas normais do organismo. Sabe-se há algum tempo que o processo normal de síntese e metabolismo de dopamina produz quantidade considerável de radicais livres.

A dopamina é metabolizada essencialmente no cérebro por acção da enzima monoaminaoxidase (MAO) e catecol-o-aminotransferase (COMT) em ácido homovelínico (HVA) e ácido 3,4-dihidrofenilacético. O metabolismo normal da dopamina produz radicais hidroxilo e peróxido de hidrogénio, os quais na presença de depósitos de ferro no cérebro podem resultar em neurotoxicidade por interferência na cadeia respiratória celular. A degradação da dopamina em ácido 3,4-dihidroxifenilacético pela MAO gera peróxido de hidrogénio, que na presença de Fe2+, abundante nos gânglios da base, pode gerar radicais livres hidroxilo (OH.).

Em condições normais, o organismo livra-se dessas moléculas indesejáveis através de mecanismos eficientes de remoção. Por algum motivo, na doença de Parkinson existe um acumular de radicais livres na substância nigra. Tal acúmulo poderia desencadear, ou pelo menos agravar, o processo degenerativo.

Neurotoxinas ambientais:

Neste caso, é nos fornecido o exemplo de toxinas industriais e MPTP, destruidores das células produtoras de dopamina. Cabe aqui um caso interessante que o ocorreu nos EUA em 1976: MPTP foi encontrado numa remessa de heroína que acabou gerando um "surto" de Parkinson. Porém, sabe-se que tal substância só é tóxica quando oxidada a MPP+ pela Monoamina Oxidase B (MAOB) (que é a removedora de dopamina), pois dessa forma é captada pelos terminais de dopamina, inibindo a NADH coenzimaQ1 redutase, enzima da cadeia respiratória, podendo causar morte celular.

Teoria da Excitotoxicidade

A comunicação entre células cerebrais realiza-se através de mensageiros químicos conhecidos como neurotransmissores.

Estes podem ser neurotransmissores:

• excitatórios (como o glutamato)
• inibitórios (como o GABA).

Outros podem ser excitatórios ou inibitórios, dependendo do tipo de receptor que vai responder ao estímulo. A dopamina tem essas características mistas. Em determinadas situações, pode haver atividade aumentada de vias excitatórias. Como resultado desse bombardeio, ocorre aumento da quantidade de cálcio dentro da célula o que pode resultar no desencadeamento de processos bioquímicos que levam à morte celular.

Essa série de fenômenos conhecidos por excitotoxicidade não parece constituir o evento primário responsável pela morte celular na doença de Parkinson, mas existem evidências de que pode surgir posteriormente, contribuindo para amplificar e perpetuar o processo degenerativo.

É provável que a doença de Parkinson seja determinada pela combinação dos processos descritos acima, ou de outros ainda não revelados, e que a contribuição de cada um deles possa variar em cada caso

Neurotransmissores: Dopamina e Acetilcolina

A dopamina foi sintetizado pela primeira vez em 1910 por George Barger e Ewens James no Wellcome Laboratories, em Londres, Inglaterra.

A dopamina é um neurotransmissor, ou seja, um mensageiro químico que ajuda na transmissão de sinais no cérebro e outras áreas vitais. A produção deste neurotransmissor ocorre no cérebro pela activação da enzima tirosina hidroxilase que converte a tirosina em Levodopa, que posteriormente será descarboxilada dando origem à dopamina. A tirosina é produzida pelo organismo no fígado, através da fenilalanina hidroxilase. Ainda é possível a produção de adrenalina e noradrenalina a partir da dopamina como demonstra a fig.1.
 

Fig.1

Depois de sintetizadas, as catecolaminas como a dopamina, são embaladas em vesiculas para posteriormente serem transmitidos através da sinapse, para responderem a um estímulo.

Os receptores dopaminérgicos, são divididos em 5 sub-tipos (D1, D2, D3, D4 e D5) que vão ser activados pela dopamina. Estes receptores, que estão acoplados à proteína G, encontram-se amplamente distribuídos pelo SNC, sendo responsáveis pelas diferentes acções fisiológicas da dopamina. Os receptores da família D1 (subtipos D1 e D5) estimulam a actividade da enzima adenilatociclase, aumentando os níveis de AMPc, por sua vez os receptores D2 inibem a actividade desta enzima, activando os canais de K+ e reduzindo a entrada de iões Ca2+

Por sua vez a acetilcolina é uma amina produzida no citoplasma das terminações nervosas, tendo como percursora a colina que é uma vitamina pertencente ao complexo B. A colina é obtida a partir da alimentação ou da degradação da acetilcolina por acção de uma enzima específica, a acetilcolinesterase.
 

A Acetilcolina pode estimular dois tipos de receptores: os nicotínicos e os muscarínicos. Por sua vez, os nicotínicos ainda se podem sub-dividir em neuronais e musculares e os muscarínicos possuem 5 sub-tipos (m1, m2, m3, m4 e m5). A acetilcolina pode atuar como neurotransmissor inibitório ou excitatório, conforme a região de recepção. Os receptores muscarínicos encontrados no Sistema Nervoso Central e em músculos controlados pela divisão parassimpática do Sistema Nervoso Autónomo promoverão uma ação indireta da acetilcolina, excitatória, que culmina com potenciais de ação para a contração dos músculos lisos inervados. Aqueles encontrados em regiões determinadas do Sistema Nervoso Central e no coração, promoverão uma ação indireta da acetilcolina para a inibição da célula pós-sináptica, causando hiperpolarização e consequente efeito de diminuição da frequência cardíaca.

Quando o efeito da acetilcolina prevalece sobre o efeito da dopamina, a doença de Parkinson tende a manifestar-se. Na DP, a falta de dopamina resulta num aumento global da actividade da acetilcolina, levando a um desequilíbrio entre estes neurotransmissores e activando o processo de contracção muscular.

Com o equilíbrio entre as duas substâncias neurotransmissoras, a ordem para acontecer o movimento é passada de célula a célula sem problemas.

Para o processo nervoso de movimento do corpo acontecer, a acetilcolina trabalha conjuntamente com a dopamina. Com a doença de Parkinson instalada, o trabalho cerebral é prejudicado, provocando o desequilíbrio entre a dopamina e a acetilcolina. Assim sendo, as ordens para o movimento acontecer são passadas de forma distorcida.

Paciente Normal

Paciente Doente

Proteína G

Proteína G é uma classe de proteínas envolvida na transdução de sinais celulares. São assim chamadas porque funcionam como "chaves moleculares", alternando entre um estado de ligação com uma guanosina difosfato inativa (GDP) e outro com uma guanosina trifosfato ativa (GTP). Isso leva a regulação de processos na célula.

 

De forma a aliviar os sintomas da doença de Parkinson, deve ocorrer estimulação dos receptores de dopamina que irão consequentemente estimular as proteínas G. A proteína G é composta por 3 subunidades: alfa (α) ( a unidade α possui un sitio de ligação com o GTP ou GDP) , beta (β) e gama (γ). As subunidades β e γ permanecem sempre unidas. A proteína G localiza-se na superfície interna da membrana da célula, ligada ao receptor acoplado à proteína G. As subunidades alfa são aquelas que estão relacionadas com a doença de Parkinson.

 

Existem 5 tipos de subunidades alfa:

• Proteínas G que agravam a doença: α Gs1;
• Proteínas G que aliviam a doença: αGi1, αGi2,αGi3
• Proteínas G que têm um pequeno efeito na doença: α Go.

O único propósito da dopamina ao estimular os receptores de dopamina é fazer com que a subunidade α(a parte activa das proteínas G) se separe do resto da proteína. Se isto não acontecesse então todos teríamos a doença de Parkinson. Quando a parte α é libertada da restante proteína G, toma lugar a acção final da série de eventos, via AMPc, que leva à inibição da contracção muscular. 

Tratamento para a Patologia

O objetivo principal do tratamento é a autonomia do paciente, ou seja, ele deve ser mantido independente o maior tempo possível. A terapia deve ser individualizada, com escolha da medicação adequada a cada paciente, e o esquema posológico será reavaliado e reajustado periodicamente a fim de atingir-se o equilíbrio perfeito entre o alívio dos sintomas e a prevenção de reações adversas indesejáveis.

 

Os sintomas em geral são aliviados ou suprimidos com o tratamento, porém as consequências do uso crônico das medicações devem ser pesadas antes de se iniciar o tratamento, uma vez que o emprego dessas drogas a longo prazo pode levar a reações adversas incapacitantes. Quando a doença é leve e os sintomas não interferem na qualidade de vida do paciente, devemos optar por tardar o início do uso de medicações, reservando-as para fase posterior, quando os sintomas começam a causar problemas que limitem as atividades do paciente.

 

Até o momento, os medicamentos utilizados no tratamento do parkinsonismo são apenas sintomáticos, uma vez que nenhum dele faz desaparecer a degeneração neuronal.

A escolha da medicação depende:

• da etapa da doença em que se encontra o paciente, e a terapêutica pode e deve ser mudada de acordo com a progressão;
• e com os efeitos colaterais que venham a surgir.

É de salientar que para além do tratamento farmacológico, existem medidas de extrema importância que se podem instituir como exercício físico e mental, terapia ocupacional, psicoterapia e suporte familiar.

 

A opção terapêutica escolhida tem como objectivo:

• manter a amplitude dos movimentos, prevenindo a rigidez e contracções musculares;
• diminuir os tremores;
• orientar ao treino de marcha e equilíbrio;
• estimular a expressão facial e as actividades motoras que impliquem precisão.

 

A selecção da melhor opção terapêutica deve ter em conta determinados factores como a idade, estado cognitivo, entre outros.

Assim, como tratamento existe o farmacológico e o cirúrgico.

 

A terapia farmacológica visa restabelecer os níveis de dopamina no cérebro. É iniciada assim que o paciente reporte diminuição da qualidade de vida devido aos sintomas. Para tal, são usados fármacos tais como:

• Anti-colinérgicos( tri-hexifenidilo,benzatropina e biperideno);
• agonistas do receptor da dopamina;
• precursores da dopamina (levodopa + carbidopa; levodopa+ benserazida);
• antagonistas da dopamina;
• Inibidores da MAO ( selegilina, rasagilina);
• Inibidores da COMT ( entacapona, tolcapona)

Relativamente ao tratamento cirúrgico é possível fazer palidoctomia (excisão do globo pálido) ou mais recentemente é preferível a estimulação desses núcleos com elétrodos cuja ativação é externa e feita pelo médico e paciente.

Antagonistas Muscarínicos: Anticolinérgicos

Os antagonistas colinérgicos são fármacos que actuam nos receptores colinérgicos, bloqueando seletivamente a atividade parassimpática, ou seja vão reduzir ou bloquear a ação da acetilcolina, e por isso a sua utilidade na doença de Parkinson, pois como já foi referido anteriormente, uma diminuição de dopamina estimula uma maior produção de acetilcolina e assim sendo, a supressão desses efeitos compensa, em parte, a falta de dopamina. Estes fármacos também podem ser denominados por parassimpaticolíticos ou anticolinérgicos. Foram dos primeiros fármacos a demonstrar utilidade no controlo dos sintomas da doença de Parkinson.

 

Os antagonistas da acetilcolina são utilizados principalmente no tratamento da doença de Parkinson em pacientes que recebem agentes antipsicóticos (que são antagonistas da dopamina e que, portanto, anulam o efeito da levodopa).

Esses fármacos diminuem mais o tremor do que a rigidez ou a hipocinesia. Tem como efeitos laterais:

• Boca seca,
• Obstipação
• Retenção urinária
• Ciclopegia
• Excitação
• Alucinações
• Perturbações memória
• Sedação
• Confusão mental

 

Exemplo de fármacos deste grupo úteis nesta patologia:

 Tri-hexifenidilo (Artane®), Benzatropina (Cogentin®) e Biperideno(Akineton®)

 

 

Dopaminomiméticos: Levodopa

A revolução no tratamento da doença de Parkinson aconteceu com a introdução da levodopa, que ainda hoje é o medicamento mais eficaz no controlo dos sintomas da doença. Esta é uma substância precursora da dopamina, pois quando sofre a ação da enzima dopa-descarboxilase dá origem à dopamina. A administração de levodopa aumenta os níveis de dopamina no cérebro. A levodopa é rapidamente absorvida na porção proximal do intestino delgado. Alguns fatores como a redução da motilidade do estômago e a ingestão de alimentos ricos em proteínas, próxima do horário da tomada da medicação, podem retardar ou mesmo reduzir a absorção da levodopa. Parte da levodopa é metabolizada em dopamina antes de conseguir atingir o cérebro. A enzima responsável por essa transformação é a dopa-descarboxilase.

 Inicialmente, a utilidade da levodopa estava limitada pelo espectro florido de reacções adversas periféricas que induzia, mas a associação da levodopa a um inibidor periférico da descarboxilase dos aminoácidos (carbidopa ou benzerazida) praticamente abole esse tipo de reacções adversas. Actualmente, a levodopa isolada já não está no mercado. Apesar de ser o medicamento mais eficaz no tratamento dos sintomas, a utilização crónica da levodopa no contexto da doença de Parkinson está associada ao desenvolvimento de flutuações motoras e movimentos involuntários, o que tem determinado a defesa de várias estratégias para minimizar a exposição dos doentes a estes inconvenientes. Entre estas, conta-se a utilização de agonistas da dopamina nas fases iniciais da doença e a utilização precoce de associações entre a levodopa e um agonista, de forma a possibilitar a redução das doses daquela.

A levodopa só está disponível comercialmente em associação com inibidores da descarboxilase dos aminoácidos.

No que diz respeito às interacções medicamentosas, a sua associação com outros fármacos antiparkinsónicos produz, geralmente, efeitos sinérgicos positivos. Por outro lado, a associação com antiepilépticos, benzodiazepinas ou antipsicóticos reduz o efeito terapêutico da levodopa; a metildopa pode antagonizar o efeito terapêutico da levodopa e a associação com anti-hipertensores pode produzir um efeito hipotensor excessivo. A associação com anestésicos pode causar arritmias, pelo que se recomenda que a medicação seja suspensa 12 horas antes da cirurgia.

• A administração de Dopamina pode originar diversas complicações dentro delas pode-se destacar:

• Motoras: tremor aumentado; perda de equilíbrio; agitação; bradicinesia aumentada; quedas…

• Discinesias que são movimentos involuntários anormais de natureza contínua, em forma de dança, que podem acometer os membros, tronco ou face e lembram os movimentos da coréia.

• Distúrbios psiquiátricos na forma de alucinações podem ocorrer, principalmente quando doses mais altas são utilizadas. As alucinações são quase sempre visuais, como por exemplo a percepção visual de pessoas estranhas, ou de pessoas já falecidas dentro de casa. São também comuns os delírios, que são idéias ou crenças falsas e sem qualquer embasamento lógico que são interpretadas como verdadeiras.

• Náuseas e vômitos podem ocorrer no início do tratamento. Podem ser evitados com o uso de doses pequenas no início e com aumento gradual. Outras vezes, o uso de um antiemético pode ser necessário

Dopaminomiméticos: Agonistas da Levodopa

Os agonistas dopaminérgicos, tal como o próprio nome indica actuam a nível dos receptores da dopamina. Estes fármacos exercem o seu terapeutico efeito através da estimulação dos receptores dopaminérgicos localizados no neurónio pós sináptico. Por terem essa ação direta sobre o receptor não necessitam ser metabolizados previamente para atuarem como a levodopa. Actualmente, estão descritos cinco receptores diferentes da dopamina: D1, D2, D3, D4, D5 e a afinidade dos diferentes agonistas para os vários receptores da dopamina não é idêntica.

Este grupo de fármacos possui um tempo de semi-vida superior ao da Levodopa e por isso produzem uma estimulação mais fisiológica dos receptores dopaminérgicos do que esta.

Os agonistas da dopamina podem ser classificados em ergolínicos e não ergolínicos (como o ropinirol e o pramipexol) e estão indicados no tratamento sintomático da doença de Parkinson. Podem ser utilizados em monoterapia ou então em associações com a Levodopa. São utilizados, quando possível na fase inicial da doença de Parkinson, se os sintomas não forem muito incapacitantes e se o paciente tem abaixo de 70 anos de idade. Nos pacientes muito pouco sintomáticos, opta-se por administrar selegilina, amantadina ou anticolinérgicos. Nos pacientes com um alto grau de incapacitação ou se têm sintomas não tão incapacitantes, mas têm acima de 70 anos, dá-se preferência para a utilização da levodopa logo de início.

Esses fármacos são:

• Bromocriptina (Parlodel®), 
• Pergolide (Permax®), 
• Pramipexole(Mirapex®), 
• Ropinirole (Requip®), 
• Cabergolina, 
• Apomorfina 
• Lisuride

As reacções adversas reportadas são: dor abdominal, náuseas, vómitos, cefaleias, astenia, dor torácica, síndrome gripal, obstipação, diarreia, anorexia, xerostomia, discinésias, alucinações, distonia, confusão, sonolência, depressão, rinite, dispneia, rash, alterações da visão e edema periférico. Os agonistas da dopamina estão contra-indicados ou devem ser usados com precaução em doentes com hipotensão sintomática. É necessário monitorizar o possível desenvolvimento de fibrose pulmonar, pelo menos nos derivados ergolínicos. 

Inibidores Selectivos da MAO

A enzima monoaminoxidase-B (MAO-B) localiza-se na superfície externa das mitocôndrias e em maiores concentrações nas terminações dos nervos no cérebro e age na transformação da dopamina no seu metabolito, o ácido homovanílico. É portanto, uma das enzimas responsáveis pela remoção natural da dopamina após ter sido utilizada pelo seu recetor. As drogas inibidoras da MAO-B, nomeadamente, a selegilina e a rasagilina, atuam reduzindo a velocidade de remoção da dopamina, aumentando o seu tempo de vida útil e elevando os níveis de dopamina.

O efeito sintomático obtido com a selegilina é discreto mas muitas vezes suficiente para o controle dos sintomas iniciais da doença. Quando administrado em conjunto com a levodopa, pode potencializar a sua eficácia, aumentando a duração do efeito antiparkinsoniano. Um alegado aumento do risco de morte causado por esta associação não tem sido apoiado pela maioria dos estudos publicados. Outro inibidor da MAO B, de desenvolvimento mais recente é a rasagilina. Ensaios clínicos recentes mostraram que os doentes em fases iniciais da doença de Parkinson que receberam rasagilina precocemente tiveram evoluções mais lentas nos primeiros 18 meses do que os controlos.  Tal como acontece com a selegilina, a levodopa também pode ser associada com a rasagilina em doentes com flutuações de fim de dose.

A selegilina deve ser administrada no início do dia numa ou duas tomas. Quando administradas à noite, podem causar insónias. É absorvido pelo trato gastrointestinal, sendo rapidamente metabolizado a nível hepático. Os seus principais metabolitos - desmetil-selegilina, metanfetamina e anfetamina-, são dotados de fraca atividade central e alcançam o nível sérico máximo em 30 minutos a 2 h após a dose oral. Ocorre ligação às proteínas plasmáticas e a excreção é renal. A dose recomendada é de 5 a 10 mg/dia. Como possíveis reações adversas podem ocorrer: obstipação, diarreia, náuseas, vómitos, xerostomia, estomatite, hipotensão, depressão, confusão, psicose, agitação, cefaleias, lombalgias, cãibras, dores articulares, retenção urinária, reações cutâneas, aumento das transaminases. É contra-indicado em casos de úlcera gástrica e duodenal, de hipertensão não controlada, de arritmias, de angina de peito, de psicose, na gravidez e aleitamento. É de realçar que se deve precaver na medida em que os efeitos próprios da levodopa podem ser exacerbados e a dose desta pode ter que ser reduzida.  A selegilina interage com petidina podendo levar a hiperpirexia, confusão e coma, e com a hipertensão e excitabilidade do SNC com antidepressores SSRI. Durante alguns anos, levou-se seriamente em consideração que a selegilina poderia agir como agente neuroprotetor, prevenindo ou ao menos retardando a progressão da doença. Essa ideia surgiu do conhecimento de que o metabolismo da dopamina produzia radicais livres. Como consequência, a redução desse metabolismo induzida pela selegilina poderia contribuir para menor produção desses radicais livres. Entretanto, estudos detalhados envolvendo centenas de pacientes durante quase uma década não conseguiram provar essa hipótese.

 

 

 A rasagilina apresenta várias reações adversas, entre elas: cefaleias, síndroma gripal, indisposição, dores no pescoço, angina de peito, dispepsia, artralgia, depressão e conjuntivite, para além de também poder inibir a lactação. É contra-indicada em casos de hipersensibilidade a qualquer um dos componentes. Em caso de tratamento concomitante com outros inibidores da MAO ou com petidina devem decorrer, pelo menos, 14 dias após a suspensão da rasagilina. Também no caso de toma de da fluoxetina ou da fluvoxamina devem decorrer, pelo menos, 5 semanas entre a interrupção da toma destes e o início do tratamento com rasagilina. A dose diária recomendada é de 1mg. As possíveis interações podem ocorrer com os outros inibidores da MAO, com antidepressores tricíclicos ou heterocíclicos, com a petidina e com dextrometorfano.

 

 

Inibidores Selectivos da COMT

Na tentativa de melhorar a resposta dos pacientes à levodopa, foram elaboradas e lançadas no mercado medicamentos que inibem a catecol-O-metil transferase (COMT).

1.      A COMT e o metabolismo da levodopa 

A catecol-O-metil transferase é uma enzima relacionada ao metabolismo das catecolaminas, não possuindo substrato específico. Está presente em diversos tecidos, sendo as maiores concentrações no fígado e rins. No sistema dopaminérgico, a COMT age na levodopa produzindo 3-O-metildopa (3OMD). Estes fármacos inibem a catecol-O-metiltransferase (COMT), prolongando o tempo de permanência da dopamina na fenda sináptica.

A absorção da levodopa ocorre no intestino delgado, nesta fase, já ocorre conversão da levodopa pela COMT, mesmo antes da sua absorção.

Nos tecidos periféricos, duas enzimas são responsáveis pela degradação da levodopa. Uma delas é a descarboxilase, que é responsável por cerca de 90% do metabolismo e, cujo inibidor (benserazida e carbidopa), atualmente, é associado às formulações de levodopa.

Com a inibição da descarboxilase, a maioria do catabolismo da levodopa é transferida para a via da COMT, que normalmente é responsável por apenas 10%. O metabólito da degradação da COMT, 3OMD, compete com a levodopa para a absorção no sistema nervoso central, reduzindo a sua eficácia.

 

2. Indicação

Todavia, a levodopa combinada com o inibidor da descarboxilase continua sendo a forma mais eficaz de tratamento para a doença de Parkinson. Contudo, somente 10% da dose chega ao sistema nervoso central, devido à inativação periférica pela COMT;

Está por isso indicada como adjuvante da terapêutica com L-Dopa e inibidores da descarboxilase periférica, em doentes com doença de Parkinson e flutuações motoras «wearing off»;

Tolcapona e Entacapona

Existem, actualmente, dois inibidores da COMT, a tolcapona e a entacapona. A tolcapona esteve suspensa no mercado europeu porque determina hepatoxicidade grave foi entretanto, reintroduzida mas a sua utilização está sujeita a restrições.

3.Interacções medicamentosas

• Apresenta possíveis interacções adversas com antidepressores tricíclicos, maprotilina, iMAO e venlafaxina;


• O ferro reduz a absorção da entacapona.

4. Efeitos adversos
Os efeitos adversos dos inibidores da COMT podem ser definidos em quatro grupos:

• efeitos dopaminérgicos - discinesia é o efeito colateral mais comum. Ocorre pelo aumento da biodisponibilidade da levodopa e pode ser minimizado com a redução da mesma. Outros sintomas associados são confusão mental, psicose e alucinações;
  
• sintomas gastrointestinais - náuseas, vômitos, anorexia, dor epigástrica, flatulência, diarréia. Foram observadas também elevações de transaminases hepáticas que normalizaram com a suspensão da droga. Há relato de hepatite fulminante após o uso de tolcapone;
•  Hipotensão postural
  
• outros sintomas - caibras, sonolência, cefaléia

       Está contra-indicada:

 

• Gravidez;
  
• Aleitamento;
• Disfunção hepática;
  
• Feocromocitoma;
  
• História de síndrome maligno dos neurolépticos;
  
• Rabdomiólise não traumática.

Outros Fármacos: Amantadina

A amantadina ou amantidina é uma molécula sintética (L-adamantadina) que é rapidamente absorvida por via oral, não sofre metabolização e é excretada quase exclusivamente pela urina (90%) por filtração glomerular e secreção tubular. Possui um tempo de semi-vida prolongada (12 a 17 horas), por isso a eliminação é afectada em pacientes com insuficiência renal e em indivíduos idosos (mais de 65 anos), O mecanismo de acção como antiparkinsoniano e nas reacções extrapiramidais induzidas por fármacos é desconhecido, embora tenha sido demonstrado que induz um incremento da liberação de dopamina no cérebro. É reconhecido que é muito menos efectiva que a levodopa.

 

A amantadina possui actividade antiparkisiana, antidiscinética e antiviral. Está indicada para a Doença de Parkinson idiopática, parkinsonismo pós-encefalítico, parkinsonismo sintomático (resultanta da intoxicação com monóxido de carbono); pacientes que podem desenvolver Parkinson em associação com arteriosclerose cerebral, e reacções extrapiramidais induzidas por fármacos. Como antiviral é indicado para a profilaxia da doença provocada pelo vírus da influenza A em pacientes de alto risco (EPOC, asmáticos graves, imunocomprometidos) até que seja possível aplicar a vacina contra as cepas adequadas do vírus influenza A.

As reacções adversas são: 

• náuseas, 
• tonturas, 
• insónia (5%-10%)
• depressão, 
• ansiedade, 
• nervosismo, 
• alucinações, 
• confusão,
• dor de cabeça,
•  anorexia,
•  boca seca,
•  constipação,
•  ataxia,
•  nariz seco,
•  fadiga (1,5%),
•  tentativa de suicídio (< 0,1%),
•  edemas periféricos, 
•  hipotensão ortostática. 

Fármacos: Amantadina (Parkadina®)