Doenças Neurodegenerativas

As doenças neurodegenerativas resultam da perda progressiva e gradual de neurónios, causando uma disfunção do sistema nervoso. Estas doenças têm um maior impacto em pessoas idosas com mais de 65 anos, uma vez que o envelhecimento causa uma diminuição das sinapses e das funções do sistema nervoso, ocorrendo uma redução normal do desenvolvimento cerebral e as células ficam mais susceptíveis a ser degeneradas. Porém, a idade não é o único factor que leva a pessoas a possuírem este tipo de doença.

Com o aumento da esperança média de vida a incidência neste tipo de doenças também tende a aumentar, principalmente nos países desenvolvidos. As doenças neurodegenerativas causam degeneração em diferentes regiões do sistema nervoso, assim os sintomas que cada doença irá apresentar depende da região do cérebro que é afectada.

Em todas as doenças neurodegenerativas ocorre uma perda gradual dos neurónios, mas a velocidade dessa perda depende da doença em causa, pois há doenças ocorre uma destruição muito rápida, e noutras essa destruição é mais lenta.

A maior parte das doenças neurodegenerativas ocorre devido a defeitos nos genes, ou seja, mutações genéticas. Por serem, na grande maioria das vezes genéticas, essas doenças são hereditárias, podendo haver a possibilidade de ser transmitidas para as gerações seguintes,

Hoje em dia sabe-se que existem inúmeros factores associados a este tipo de doenças nas quais se destacam: factores genéticos, idade, género, condições do organismo da pessoa, stress oxidativo, drogas, cancro, deficit de vitaminas, entre outros.

Como os neurónios não se regeneram nem podem ser substituídos, ao serem destruídos, impossibilitam uma cura para este tipo de doenças, apenas se consegue retardar o avanço da doença.

História da Doença de Parkinson

Em 1817, James Parkinson, um médico Inglês, descreveu uma doença neurológica à qual deu o nome de paralisia agitante, publicando nesse mesmo ano o estudo “An Essay on the Shaking Palsy”, na qual caracterizou os sintomas dessa patologia. Jean-Martin Charcot que, 40 anos mais tarde, denominou-a doença de Parkinson, onde discordou de James Parkinson quanto à existência de paralisia.  Foi também o responsável pela introdução do primeiro fármaco com eficácia terapêutica, desses fármacos destacam-se as os anticolinérgicos derivadas da beladona.

 

James Parkinson

Contudo, apenas no final dos anos 50, observou-se um progresso mais relevante no seu tratamento, através de um estudo feito na Suécia onde se administrou levodopa em ratos intoxicados por reserpina que eram portadores de parkinsonismo, e verificou-se uma melhoria expressiva da motricidade desses ratos, sendo a Levodopa o farmáco que revolucionou este tratamento. No início da década de 60, Ehringer e Hornykiewicz afirmaram que o parkinsonismo se devia ao deficit de produção de dopamina pela substância nigra. Na segunda metade desta década, Cotzias e Birkmayer, de modo independente, sugeriram o tratamento da doença de Parkinson com a forma levógira da dopamina (levodopa). A introdução deste  fármaco provocou um impacto marcante, com radicais mudanças na vida dos seus portadores. 

Definição da doença de Parkinson

A doença de Parkinson (DP) é uma síndrome clínica degenerativa e progressiva do sistema nervoso central caracterizada pela perda e atrofia dos neurónios dopaminérgicos localizados na parte compacta da substância nigra, com consequente diminuição dos níveis de dopamina no estriado. 

A incidencia da doença de Parkinson, a forma de Parkinsonismo mais frequente, é claramente dependente da idade e afecta aproximadamente 1% da população mundial adulta com idade superior a 65 anos. As primeiras manifestações surgem habitualmente após os 55 anos; contudo, acredita-se que as lesões iniciais tenham tido lugar alguns anos antes, pois somente após a deplecção de cerca de 80% dos teores de dopamina no estriado surgem perturbações das funções extrapiramidais do controlo da motricidade. O inicio da doença de Parkinson é insidioso ; o aparecimento gradual da sintomatologia parkinsónica típica  (bradicinesia, rigidez muscular e trémulo de repouso) traz como consequência uma perturbação de muitas funções motoras, incluindo dificuldades para a marcha e postura, na comunicação oral (por disartia e disfonia) e escrita (micrografia) e na execução das tarefas relacionadas com a higiene pessoal e nutrição (por disfagia).

Durante a evolução natural da doença surgem sintomas relacionados com a perturbação do normal funcionamento do SNA, tais como seborreia frontal, sialorreia, híper-hidrose, retenção urinaria e poilaquiúria.

O sexo masculino parece estar mais predisposto a desenvolver esta patologia que o sexo feminino, numa proporção de 3 homens para 2 mulheres. Não é uma doença contagiosa e não afecta a memória ou a capacidade intelectual.

Diagnóstico da Patologia

Quando o conjunto dos sintomas rigidez, tremor e bradicinésia está presente e ainda se junta uma alteração da postura com inclinação da cabeça e do tronco para a frente e um caminhar com passos pequenos e arrastados, o diagnóstico é fácil de concluir mesmo por alguém não médico. Mas no inicio da doença, nos casos em que nem todos os sintomas estão presentes, o diagnóstico é mais difícil de realizar.

O diagnóstico da DP é clínico, pois não há nenhuma análise laboratorial, ou seja, não existe nenhum marcador biológico da doença. Isto tem levado à necessidade de estabelecer critérios de diagnóstico clinico a que um quadro deve obedecer para se considerar uma DP. Para um correto diagnostico pode-se eventualmente fazer alguns exames com TAC e RMN.

Sabe-se, que o diagnóstico precoce não permite retardar a evolução da doença mas permite o seu tratamento e consequentemente leva à melhoria dos sintomas.

Vídeo explicativo da patologia:

Parkinsonismo

Parkinsonismo é um termo genérico que designa uma série de doenças com causas diferentes, as quais têm em comum a presença de sintomas parkinsonianos como bradicinesia, rigidez muscular, trémulo de repouso e perturbações da postura e da marcha. Existem vários tipos de Parkinsonismo: idiopático, pós-encefálico, produzido por fármacos, arteriosclerótico ou por intoxicação de monóxido de carbono.

A Doença de Parkinson é a forma idiopática do parkinsonismo, ou seja, não tem uma causa definida.

Em outras formas de Parkinsonismo, também denominadas por parkinsonismo secundário, a sintomatologia surge igualmente, ainda que por outros mecanismos, nas sequências de perturbação na transmissão dopaminérgica nigroestriada.

O parkinsonismo secundário resulta de inúmeras causas:

• Distúrbios hereditários e neurodegenerativos adquiridos
• Infecções
• Exposição a toxinas,
• Doença de Wilson (distúrbio do acúmulo de Cobre em diversos órgãos incluindo o cérebro)
• Uso prolongado de determinados fármacos antipsicóticos

 

Bioquímica versus Doença de Parkinson

A doença de Parkinson é causada pela degeneração dos neurónios produtores de dopamina, um importante neurotransmissor para a coordenação motora. A perda de células da Substância Nigra (produtora de Dopamina) tem várias explicações plausíveis, no entanto a causa da doença de Parkinson ainda é desconhecida. Existem muitas teorias que tentam explicar e muitas pesquisas têm sido realizadas, acredita-se que fatores ambientais e genéticos possam estar envolvidos.

Teoria do stress oxidativo:

Em humanos, o stress oxidativo encontra-se ligado a diversas doenças, como a aterosclerose, a doença de Parkinson e a doença de Alzheimer.

Segundo essa teoria, moléculas instáveis denominadas radicais livres reagem com outras moléculas causando oxidação. Esse processo bioquímico é nocivo a diversos elementos da célula (incluindo a mitocôndria e a membrana celular) podendo levar à morte dessas células.

Os radicais livres são produzidos no curso de reações químicas normais do organismo. Sabe-se há algum tempo que o processo normal de síntese e metabolismo de dopamina produz quantidade considerável de radicais livres.

A dopamina é metabolizada essencialmente no cérebro por acção da enzima monoaminaoxidase (MAO) e catecol-o-aminotransferase (COMT) em ácido homovelínico (HVA) e ácido 3,4-dihidrofenilacético. O metabolismo normal da dopamina produz radicais hidroxilo e peróxido de hidrogénio, os quais na presença de depósitos de ferro no cérebro podem resultar em neurotoxicidade por interferência na cadeia respiratória celular. A degradação da dopamina em ácido 3,4-dihidroxifenilacético pela MAO gera peróxido de hidrogénio, que na presença de Fe2+, abundante nos gânglios da base, pode gerar radicais livres hidroxilo (OH.).

Em condições normais, o organismo livra-se dessas moléculas indesejáveis através de mecanismos eficientes de remoção. Por algum motivo, na doença de Parkinson existe um acumular de radicais livres na substância nigra. Tal acúmulo poderia desencadear, ou pelo menos agravar, o processo degenerativo.

Neurotoxinas ambientais:

Neste caso, é nos fornecido o exemplo de toxinas industriais e MPTP, destruidores das células produtoras de dopamina. Cabe aqui um caso interessante que o ocorreu nos EUA em 1976: MPTP foi encontrado numa remessa de heroína que acabou gerando um "surto" de Parkinson. Porém, sabe-se que tal substância só é tóxica quando oxidada a MPP+ pela Monoamina Oxidase B (MAOB) (que é a removedora de dopamina), pois dessa forma é captada pelos terminais de dopamina, inibindo a NADH coenzimaQ1 redutase, enzima da cadeia respiratória, podendo causar morte celular.

Teoria da Excitotoxicidade

A comunicação entre células cerebrais realiza-se através de mensageiros químicos conhecidos como neurotransmissores.

Estes podem ser neurotransmissores:

• excitatórios (como o glutamato)
• inibitórios (como o GABA).

Outros podem ser excitatórios ou inibitórios, dependendo do tipo de receptor que vai responder ao estímulo. A dopamina tem essas características mistas. Em determinadas situações, pode haver atividade aumentada de vias excitatórias. Como resultado desse bombardeio, ocorre aumento da quantidade de cálcio dentro da célula o que pode resultar no desencadeamento de processos bioquímicos que levam à morte celular.

Essa série de fenômenos conhecidos por excitotoxicidade não parece constituir o evento primário responsável pela morte celular na doença de Parkinson, mas existem evidências de que pode surgir posteriormente, contribuindo para amplificar e perpetuar o processo degenerativo.

É provável que a doença de Parkinson seja determinada pela combinação dos processos descritos acima, ou de outros ainda não revelados, e que a contribuição de cada um deles possa variar em cada caso

Neurotransmissores: Dopamina e Acetilcolina

A dopamina foi sintetizado pela primeira vez em 1910 por George Barger e Ewens James no Wellcome Laboratories, em Londres, Inglaterra.

A dopamina é um neurotransmissor, ou seja, um mensageiro químico que ajuda na transmissão de sinais no cérebro e outras áreas vitais. A produção deste neurotransmissor ocorre no cérebro pela activação da enzima tirosina hidroxilase que converte a tirosina em Levodopa, que posteriormente será descarboxilada dando origem à dopamina. A tirosina é produzida pelo organismo no fígado, através da fenilalanina hidroxilase. Ainda é possível a produção de adrenalina e noradrenalina a partir da dopamina como demonstra a fig.1.
 

Fig.1

Depois de sintetizadas, as catecolaminas como a dopamina, são embaladas em vesiculas para posteriormente serem transmitidos através da sinapse, para responderem a um estímulo.

Os receptores dopaminérgicos, são divididos em 5 sub-tipos (D1, D2, D3, D4 e D5) que vão ser activados pela dopamina. Estes receptores, que estão acoplados à proteína G, encontram-se amplamente distribuídos pelo SNC, sendo responsáveis pelas diferentes acções fisiológicas da dopamina. Os receptores da família D1 (subtipos D1 e D5) estimulam a actividade da enzima adenilatociclase, aumentando os níveis de AMPc, por sua vez os receptores D2 inibem a actividade desta enzima, activando os canais de K+ e reduzindo a entrada de iões Ca2+

Por sua vez a acetilcolina é uma amina produzida no citoplasma das terminações nervosas, tendo como percursora a colina que é uma vitamina pertencente ao complexo B. A colina é obtida a partir da alimentação ou da degradação da acetilcolina por acção de uma enzima específica, a acetilcolinesterase.
 

A Acetilcolina pode estimular dois tipos de receptores: os nicotínicos e os muscarínicos. Por sua vez, os nicotínicos ainda se podem sub-dividir em neuronais e musculares e os muscarínicos possuem 5 sub-tipos (m1, m2, m3, m4 e m5). A acetilcolina pode atuar como neurotransmissor inibitório ou excitatório, conforme a região de recepção. Os receptores muscarínicos encontrados no Sistema Nervoso Central e em músculos controlados pela divisão parassimpática do Sistema Nervoso Autónomo promoverão uma ação indireta da acetilcolina, excitatória, que culmina com potenciais de ação para a contração dos músculos lisos inervados. Aqueles encontrados em regiões determinadas do Sistema Nervoso Central e no coração, promoverão uma ação indireta da acetilcolina para a inibição da célula pós-sináptica, causando hiperpolarização e consequente efeito de diminuição da frequência cardíaca.

Quando o efeito da acetilcolina prevalece sobre o efeito da dopamina, a doença de Parkinson tende a manifestar-se. Na DP, a falta de dopamina resulta num aumento global da actividade da acetilcolina, levando a um desequilíbrio entre estes neurotransmissores e activando o processo de contracção muscular.

Com o equilíbrio entre as duas substâncias neurotransmissoras, a ordem para acontecer o movimento é passada de célula a célula sem problemas.

Para o processo nervoso de movimento do corpo acontecer, a acetilcolina trabalha conjuntamente com a dopamina. Com a doença de Parkinson instalada, o trabalho cerebral é prejudicado, provocando o desequilíbrio entre a dopamina e a acetilcolina. Assim sendo, as ordens para o movimento acontecer são passadas de forma distorcida.

Paciente Normal

Paciente Doente